Evaluación de los efectos de los polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) y sus mecanismos moleculares asociados a hipotensión ortostática neurogénica sobre la severidad y el pronóstico de la enfermedad de Parkinson

Abstract

Introducción: La hipotensión ortostática neurogénica (NOH) es un trastorno frecuente y limitante que se presenta en más de un 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). Resulta en una súbita caída de la presión arterial al cambiar de decúbito supino a posición de pie, lo cual puede generar mareos, desmayos y otros síntomas que incapacitan a los pacientes. La NOH causa serios problemas en pacientes con enfermedad de Parkinson, especialmente al incrementar el riesgo de caídas y llevar a una importante morbimortalidad cerebrovascular y cardiovascular. Ya que es un factor de riesgo conocido de mortalidad por cardiopatías y accidentes cerebrovasculares, se ha observado que la respuesta adrenérgica al ortostatismo está reducida en pacientes con NOH, lo que resulta en niveles circulantes disminuidos de norepinefrina. Aunque la base genética de la NOH en la enfermedad de Parkinson no ha sido completamente explorada, se ha demostrado que ciertas variantes de nucleótido único (SNV) relacionadas con la enfermedad de Parkinson afectan al sistema nervioso autónomo y se asocian con riesgo de desarrollar NOH o incluso se comportan como factores protectores del mismo. Materiales y métodos: Los pacientes con EP diagnosticados por tomografía por emisión de positrones (PET, por su sigla en inglés), libres de condiciones patológicas asociadas con la hipotensión ortostática, y/o no toman medicamentos asociados a la hipotensión ortostática, fueron seleccionados de las primeras visitas de la base de datos del PPMI. La NOH fue definida como un cambio en la presión arterial sistólica (=20 mmHg) o diastólica (=10 mmHg) dentro de los 3-5 minutos después de ponerse de pie los pacientes seleccionados según los criterios de inclusión. Se utilizó la regresión logística simple y múltiple, la prueba Chi cuadrada, el test de Fisher para relacionar los SNP con la NOH usando modelos genéticos aditivo, dominante y recesivo. Un análisis de expresión cuantitativa de rasgos de locus (eQTLs) fue llevado a cabo entre el SNP-BIN3 asociados a NOH y datos de ARNseq (conteos de genes) extraídos de células dopaminérgicas derivadas de iPSCs de pacientes con EP usando modelo de regresión y análisis de la varianza. Un análisis de expresión diferencial de genes entre el grupo de pacientes con NOH con respecto al grupo control (pacientes que fueron clasificados estar libres de NOH). Además, se estudió la asociación entre algunos SNPs relacionados a la NOH y la severidad del EP y sobre todo se analizó cómo los alelos de riesgo de algunos SNPs influyen en la severidad de la EP. Se realizó un análisis de predicción y de pronóstico 7 de la NOH en los pacientes con EP utilizando algoritmos de aprendizaje automático en la plataforma KNIME. Resultados: Un total de 21 SNPs de los 72 utilizados fueron encontrados asociados a la NOH. Los valores del UPDRS III son significativamente más altos en el grupo con NOH que además presentan rs104893877-SNCA_A53T, con respecto a los que no lo presentan. Hemos encontrado que los genotipos TT del SNP rs2280104-BIN3 se asocian con una sobreexpresión del gen PPP1R14C, el cual a su vez está conectado con otros 325 genes que se involucran en procesos moleculares de crecimiento y proliferación de las neuronas y neurogénesis. Además, hemos identificado procesos en los cuales está involucrado el gen PPP1R14C como uniones a citoesqueleto, uniones a quinasas y a microtúbulos. Hemos identificado en el análisis de eQTL, que los genotipos homocigotas y heterocigotas para el alelo menor del SNP rs55785911-DDRGK1 alteran la expresión génica de 17 genes tanto en el análisis de regresión lineal como la ANOVA (p-valor y FDR <0.05). De los 17 genes, NOTCH1, KIF4A, TSPYL2 son los que más importancia funcional tendría según los resultados del análisis de priorización usando la aplicación Causal-Path de Cystoscope. 585 genes eQTL estadísticamente significativos (p-valor y FDR <0.05) 585 genes eQTL estadísticamente significativos (p-valor y FDR <0.05) fueron encontrados asociados al SNP SH3GL2_rs13294100 en el análisis de regresión lineal y la ANOVA. Los clusters formados por los 585 eQTL enriquecen significativamente para procesamiento de ARNm, spliceosoma, para biogénesis, transporte y localización del complejo ribonucleoproteico, regulación del transporte nuclear y nucleocitoplasmático, procesos de transporte transmembranal de protones contra gradiente electroquímico, transporte de electrones acoplado al transporte de protones y respiración celular, enriquece para procesos de biosíntesis y metabolismo de fosfolípidos, lípidos y compuestos organofosforados. Se encontraron 5 genes con mayor importancia usando CausalPath de Cytoscape: ATP13A2, LAS1L, KIAA0895, CXADR, IKBKB. En el análisis de predicción de la NOH, hemos encontrado 3 modelos de aprendizaje automático que mejor se ajustan a los datos, Gradient Boosted Trees, Logistic regression y Neural Network cuando usamos los datos genéticos solo o en combinación con datos clínicos y demográficos. Mientras tanto, cuando usamos solo los datos clínicos y demográficos, los resultados son menos efectivos como predictores de la NOH. Esto quiere decir que los datos clínicos y demográficos solo no pueden predecir la NOH mientras que los datos genéticos ya sea solos o en combinación con los datos clínicos y demográficos predicen eficazmente la NOH